Certas formas de leucemia tendem a ocorrer no início da vida e afetam muito mais crianças do que adultos.
A leucemia, que interrompe o crescimento celular normal no sangue e na medula óssea, é responsável por quase um terço de todos os casos de câncer infantil, de acordo com a American Cancer Society (ACS). A doença se manifesta de várias formas e os subtipos que afetam principalmente as crianças geralmente progridem rapidamente e requerem tratamento imediato e agressivo. Embora existam semelhanças entre a infância e as leucemias adultas, as evidências sugerem que os cânceres não compartilham as mesmas raízes genéticas.
"O que se sabe há algum tempo é que existem claras diferenças genéticas entre o câncer infantil e o adulto", disse o Dr. Thomas Mercher, diretor de pesquisa em hematologia-oncologia do Instituto Nacional Francês de Pesquisa Médica em Saúde e Gustave Roussy. instituto de pesquisa em Villejuif, França. Estudos sugerem que as peculiaridades genéticas específicas observadas nas células da leucemia infantil podem surgir muito cedo na vida, ou mesmo no útero, mas como isso acontece passo a passo "geralmente não é muito claro", disse Mercher.
Agora, novas pesquisas sugerem que a leucemia infantil pode ser capaz de seqüestrar apenas células jovens em desenvolvimento - como as encontradas em fetos e crianças - e não as células maduras de adultos adultos.
Para investigar por que certas leucemias podem atacar células imaturas, Mercher e seus colegas coletaram amostras genéticas de pacientes jovens com uma forma particularmente agressiva de leucemia mielóide aguda (LMA) e replicaram a doença em modelos de camundongos. O estudo da equipe, publicado em 29 de outubro na revista Cancer Discovery, sugere por que o câncer aparece cedo na vida, muitas vezes antes que a criança afetada atinja os 2 anos de idade.
"As alterações genéticas que estudamos aqui são encontradas apenas na leucemia infantil", acrescentou Mercher.
Em geral, a LMA é mais prevalente em adultos do que crianças; a doença é responsável por menos de 25% de todos os casos de leucemia infantil, de acordo com a American Cancer Society. No entanto, um subtipo raro chamado "leucemia mieloblástica aguda tipo 7" (AML-M7) aparece predominantemente em bebês com menos de 2 anos de idade. Crianças com outras formas de LMA desenvolvem a doença mais tarde na vida, por volta dos 6 anos de idade, e apresentam melhores taxas de sobrevivência do que indivíduos com o subtipo mais agressivo, observaram os autores em uma declaração.
As idades das crianças no momento do início da doença poderiam oferecer pistas sobre o porquê desses cânceres terem resultados tão diferentes? Para descobrir, os pesquisadores procuraram os genes das crianças.
Mutações no estilo de Frankenstein
Em 2012, a equipe reuniu células de leucemia de crianças e adultos que tinham AML-M7, descobrindo uma diferença fundamental entre o material genético das crianças e os adultos. Muitas células das crianças continham genes que se fundiram, ao estilo de Frankenstein, para formar novos genes híbridos. Individualmente, os genes desempenham papéis importantes no desenvolvimento das células sanguíneas, mas, uma vez reunidos, esses genes podem direcionar as células para construir proteínas incomuns e, finalmente, transformar-se em células cancerígenas, teorizaram os pesquisadores. Nenhum desses "genes de fusão" apareceu em uma única célula de leucemia adulta, o que sugeria que a equipe poderia estar interessada em algo.
Depois que os pesquisadores publicaram essa descoberta inicial, eles e outros cientistas encontraram ampla evidência de genes de fusão na leucemia AML-M7. Mas ninguém sabia exatamente o que esses genes híbridos faziam ou por que apareciam apenas em crianças.
Assim, Mercher e seus colegas continuaram a investigar, concentrando suas pesquisas em um gene de fusão conhecido como ETO2-GLIS2. Soldando juntos dois genes normalmente separados, ETO2 e GLIS2, a mutação aparece em cerca de 30% das crianças com AML-M7 e parece ligada a respostas ruins ao tratamento do câncer e a baixas taxas de sobrevivência, escreveram os pesquisadores. Para aprender como essa mutação causa câncer, a equipe observou como o gene da fusão assumiu o controle das células-tronco hematopoiéticas, células que normalmente dão origem a células sangüíneas saudáveis, mas podem ser seqüestradas por leucemia.
Os cientistas desenvolveram um modelo de mouse no qual eles poderiam ativar ou desativar a mutação ETO2-GLIS2 em um determinado tecido dentro do mouse. Eles realizaram seu experimento em camundongos fetais e na idade adulta para ver se o gene da fusão afetaria as células de maneira diferente, dependendo do estágio de desenvolvimento das células.
Acontece que foi exatamente o que aconteceu. Quando a equipe ativou o ETO2-GLIS2 nas células-tronco fetais, as proteínas resultantes pareciam adulterar as vias celulares que normalmente transformam as células em células sangüíneas saudáveis. Basicamente, o gene de fusão acionou um "interruptor molecular" que transformou rapidamente as células-tronco em leucemia agressiva. O bloqueio da ativação do ETO2-GLIS2 nos mesmos camundongos fetais inverteu o interruptor, restringiu o crescimento do câncer e permitiu que as células-tronco se transformassem em sangue normal mais uma vez.
Em comparação, as células-tronco adultas pareciam "muito menos propensas a originar leucemia" quando o ETO2-GLIS2 foi ativado, disse Mercher. De fato, o gene de fusão não parecia ser o principal fator de progressão da leucemia em camundongos adultos.
"O estágio de desenvolvimento das células em que a mutação surge determina a agressividade e o tipo de leucemia que você recebe", disse Mercher.
Os resultados "mostram que mais pessoas devem prestar atenção ao ambiente da medula óssea fetal", onde células-tronco hematopoiéticas podem ser encontradas, disse o Dr. Mignon Loh, um hematologista-oncologista pediátrico da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que não estava envolvidos no estudo. O ambiente imediato, ou nicho, em que uma célula-tronco fetal se desenvolve parece muito diferente do ambiente em torno de uma célula adulta, disse ela.
"Quando você é bebê e está incubando há 9 meses, esse nicho é bastante puro", disse Loh. Distinções importantes entre a leucemia infantil e a adulta podem estar na forma como a medula óssea funciona em pessoas de diferentes idades e como o câncer comanda esse tecido para seus próprios fins, disse ela.
Pesquisas sobre o ETO2-GLIS2 também podem lançar luz sobre como outras formas de leucemia infantil dependem de genes de fusão, desde que as descobertas da equipe em ratos sejam verdadeiras em humanos, disse Loh. De maneira mais ampla, novas pesquisas sobre a natureza das células-tronco fetais em geral podem revelar outros caminhos pelos quais a leucemia explora células em desenvolvimento, disse ela.
"Pode haver algo permissivo em uma célula-tronco fetal" que permita que ela se transforme em câncer maligno, disse Loh. Se pesquisas futuras puderem identificar como as mutações específicas da criança causam leucemia, podem ser desenvolvidos medicamentos para parar ou parar a doença, acrescentou Mercher.
"Isso seria como o Santo Graal", disse Loh.
