Muitas células cancerígenas podem se dividir indefinidamente pressionando um "interruptor da imortalidade", um truque que a maioria dos outros tipos de células não pode executar. Agora, os pesquisadores descobriram uma maneira de causar um curto-circuito nessa troca, o que pode retardar ou impedir a propagação de mais de 50 tipos de câncer, incluindo o tipo de câncer no cérebro do qual o senador John McCain morreu no mês passado.
No novo estudo, os pesquisadores examinaram células cancerígenas do glioblastoma que haviam sido removidas de pacientes com câncer, descobrindo que um pequeno segmento de uma proteína comum chamada GABP era a chave para permitir que as células cancerígenas ativassem o chamado interruptor da imortalidade. Quando os pesquisadores removeram esse segmento de proteínas, as células cancerígenas - tanto em pratos de laboratório quanto transplantadas para ratos - interromperam sua multiplicação voraz e se comportaram como células meramente mortais.
Os pesquisadores, liderados por Joseph Costello, professor de neurocirurgia e especialista em neuro-oncologia da Universidade da Califórnia, em San Francisco, disseram que esperam desenvolver um medicamento que possa inibir apenas aquele minúsculo segmento do GABP, privando as células cancerígenas de sua chave. ao interruptor, evitando danificar outras células. (Costello divulgou no estudo que ele e um co-autor são fundadores da Telo Therapeutics, que está em parceria com a empresa farmacêutica GlaxoSmithKline para procurar pequenas moléculas que têm potencial como drogas.)
Os resultados foram publicados hoje (10 de setembro) na revista Cancer Cell.
Divisão desmarcada
Uma assinatura de células cancerígenas é sua capacidade de se dividir sem controle. Quase todas as outras células podem dividir apenas um número definido de vezes antes de morrerem. As principais exceções são as células-tronco, que podem se dividir ao longo da vida de um organismo para reabastecer todas as outras células que estão morrendo, como o sangue e as células da pele.
O tempo de vida celular é definido por estruturas chamadas telômeros, que limitam as extremidades dos cromossomos, servindo como aglets em um cadarço. Com cada divisão celular, os telômeros ficam um pouco mais curtos, até que, eventualmente, são muito curtos para proteger a integridade dos cromossomos. É quando a divisão celular para.
As células-tronco escapam dessa mortalidade usando a telomerase, uma enzima que reconstrói o telômero. De maneira indireta, muitas células cancerígenas fazem a mesma coisa, explorando mutações em um gene chamado TERT, abreviação de transcriptase reversa da telomerase. As células cancerígenas que podem ativar esse gene podem, como as células-tronco, se dividir indefinidamente.
Os cientistas entendem o uso do câncer pela mudança da imortalidade há anos. Pesquisas anteriores descobriram que mais de 90% dos tumores têm mutações que permitem que os crescimentos ativem a expressão de TERT e produzam telomerase. Mas os medicamentos contra o câncer que simplesmente bloqueiam a telomerase provaram ser tóxicos demais para os pacientes, porque os medicamentos também sufocam as células-tronco, limitando a capacidade do paciente de produzir novas células sanguíneas e outras células vitais.
Com foco no glioblastoma, a forma mais agressiva de câncer no cérebro, o grupo de Costello descobriu uma maneira de limitar o acesso à troca de imortalidade apenas para células cancerígenas, poupando células-tronco. Especificamente, os pesquisadores descobriram que as células cancerígenas estavam usando uma parte da proteína GABP, chamada GABPbeta1L, para ativar a troca.
A proteína GABP é usada por muitos tipos de células para várias tarefas, portanto, inibir completamente essa proteína teria efeitos adversos em todo o corpo. Os pesquisadores experimentaram remover apenas o elemento GABPbeta1L, usando a ferramenta de edição de genes CRISPR para fazer isso.
E funcionou. A proteína GABP sem beta1L teve um efeito prejudicial sobre as células cancerígenas, mas não afetou outras células, de acordo com experimentos realizados pelos pesquisadores em laboratório e em camundongos.
"Esses resultados sugerem que a subunidade beta1L é um novo alvo promissor para o glioblastoma agressivo e potencialmente muitos outros cânceres com mutações no promotor TERT", disse Costello em comunicado à imprensa.
Alvo de glioblastoma?
McCain e o filho do ex-vice-presidente Joe Biden, Beau Biden, morreram de glioblastomas. Embora não se saiba publicamente se sua forma de glioblastoma apresentava mutações no promotor TERT, Costello disse à Live Science que era provável, dado que cerca de 83% dos glioblastomas têm tais mutações.
O Dr. John Laterra, co-líder do Programa de Câncer Cerebral do Centro Compreensivo de Câncer Johns Hopkins Sidney Kimmel, em Baltimore, que não fazia parte desta pesquisa, disse que as descobertas "são de alto significado potencial, dado o papel conhecido da TERT na condução. imortalidade das células cancerígenas e malignidade do glioma.
"As descobertas fornecem um argumento convincente para trabalhos futuros direcionados à identificação que inibem o GABPbeta1L ou outros reguladores da capacidade do GAPB de ativar a troca da imortalidade", disse Laterra à Live Science.
Ele acrescentou que será importante replicar esse experimento em outros modelos de tumores, preferencialmente aqueles derivados diretamente de amostras de pacientes. Além disso, embora as células cancerígenas já deficientes em GABPbeta1L tenham crescido menos agressivamente após o transplante em camundongos, é necessário mais trabalho em camundongos, disse Laterra. Os pesquisadores precisam projetar um experimento para determinar se o câncer que já se desenvolveu em camundongos pode ser interrompido ao bloquear ou remover o GABPbeta1L, disse ele.
Costello disse que seu grupo e outros colaboradores buscarão duas abordagens em paralelo: a criação de um medicamento de moléculas pequenas que visa o GABPbeta1L e o desenvolvimento de uma terapia baseada em CRISPR que pode alterar os genes humanos para que eles não produzam GABPbeta1L. A abordagem CRISPR foi realizada para as células cancerígenas do cérebro humano transplantadas para ratos nesta experiência. Os pesquisadores estão trabalhando com a GSK no projeto anterior. Porém, ambas as abordagens são altamente experimentais e levarão vários anos para serem desenvolvidas, Costello disse à Live Science.
